組蛋白威力過大 控制生命進程“球局”
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或許因爲DNA的光環太過璀璨,組蛋白生命活動的控制威力始終“燈下黑”。很早人們便發現,DNA纏繞在組蛋白八聚體上,進而構成染色質,然而,直到1996年前後,一直被認爲是結構“邊角料”的組蛋白才被發現也坐在掌控生命王朝的“金交椅”上。
猶如“美式普爾”桌球上己方的8枚關鍵球,組蛋白八聚體此前被認爲是坐等擊打的“呆球”,事實卻是,它們通過位置、角度(甲基化、乙酰化)等變換,牽引着DNA這根“球杆”的活動,進而控制生命進程的“球局”。而兩位美國科學院院士、表觀遺傳學領域的開創者大衛·阿里斯和邁克爾·格倫斯坦直擊“黑8號”落袋,開創性地證明了基因表達受組蛋白化學修飾影響。
此前不久,他們因此項研究獲得2018年拉斯克獎基礎醫學獎。在2018年諾貝爾生理醫學獎公佈前,無數的預測版本中,阿里斯和格倫斯坦也一直是名單中的熱門人選。錯過了今年的諾貝爾獎,下一屆得主會不會是他們?瞭解組蛋白的影響力,或許能有所判斷。
不是“杆擊球”而是“球引杆”
在真核生物的細胞核中,DNA並非散亂堆放,而是每147個鹼基對纏繞一組組蛋白,繞行約1.65圈,爲一個重複單元,被稱爲“核小體”。
就好像樂高玩具的組件,核小體和其他配件一起,通過大量的“拼插”“纏繞”,最終構成鬆散的染色質或者緻密的染色體。
在示意圖中,組蛋白經常被畫成小球,8個一組成爲“線軸”,用來纏繞DNA。人們一直認爲組蛋白存在的意義,只是做爲DNA的“支架”,並無實際功效。但1996年之後,這種觀點開始受到質疑。事實上,越來越多地研究表明,不只調控基因有“開關”的功能,很多非基因的控制元件也在基因調控中發揮關鍵作用,組蛋白的調控力就是其中之一。
顯然,將組蛋白刻畫成呆板的“線軸”完全忽略了它“活動”的能力。事實上,它們能退、能進、能守,兩位獲獎科學家從不同角度證明了組蛋白對DNA的表達有着掌控實力,揭開了一個先前隱藏的基因調控機制。上世紀80年代開始,格倫斯坦就通過對酵母的遺傳研究,確立了組蛋白和核小體在活體轉錄調控和染色體分離中的功能,並證明組蛋白極大地影響活細胞內的基因活動,爲理解特定氨基酸在這一過程中的關鍵作用奠定了基礎。而阿里斯在四膜蟲中發現了一種酶,能夠將特定的化學基團連接到組蛋白中的特定氨基酸上。這種組蛋白修飾酶被證明是一種已知的轉錄共激活物。
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