意義非凡!中國科學家在哈薩克族人體內發現神奇降脂基因變異
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2003年,一羣研究人員在研究一個法國的家族性高膽固醇血癥家族時發現,家族中很多成員的1號染色體上存在一個基因的突變,它就是PCSK9。在研究人員都在努力尋找降低心血管疾病的“幕後黑手”,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的辦法之時,PCSK9的出現為他們提供了一個新的靶點。
它可以結合低密度脂蛋白受體,使受體降解,導致LDL-C的水平升高。之後,大量研究人員投入了PCSK9的研究中,一系列臨牀試驗證明,PCSK9抑制劑可以將LDL-C的水平降低50%甚至更多!2015年,第一款PCSK9抑制劑獲得FDA批准上市,從靶點的發現到藥物上市,僅僅花費了12年。有研究人員認為,PCSK9抑制劑是大劑量他汀藥物的潛在顛覆者,“後他汀時代”開始了。
現在,我們中國的科學家可能也站在了一個偉大發現的起點上!在最新的《科學》雜誌上,武漢大學生命科學學院院長宋保亮教授和新疆醫科大學第一附屬醫院馬依彤教授共同帶領團隊發表研究,他們在我國哈薩克族的一個家族中發現了一個突變後能夠使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)保持在低水平、減少膽固醇吸收的“保護基因”LIMA1,還闡述了它的作用機制。在此之前,LIMA1從來沒有被發現和脂質代謝有關。
馬依彤教授(左)與宋保亮教授(右)
新秀PCSK9抑制劑和老將他汀都是通過降低LDL-C來發揮作用的。LDL-C的水平也是基因和環境共同作用的結果,大約有40%-50%的差異是由遺傳因素決定的,但是對於相關的基因,研究人員知道的還很少。
宋教授長期致力於脂質代謝研究,他的團隊關注到,我國的哈薩克族人民沒有參與過與脂質代謝相關的全基因組關聯分析研究(GWAS),而且他們是祖國西部的主要民族之一,生活的地區又比較偏僻“隔離”,通常都是“內部消化”,和本族的人結婚。所以研究人員認為,對他們的家系進行研究,或許會有一些新的發現。
在進行中國西部心血管疾病風險調查研究時,研究人員發現有一個哈薩克族家庭是遺傳的低水平LDL-C,他們一下子嗅到了一絲不尋常的氣息,於是對這個家族中三名具有低水平LDL-C的成員和一個LDL-C水平正常的成員進行了全外顯子組測序。經過對比和驗證,研究人員確定,導致了這個家族成員具有遺傳性低水平LDL-C的“福星”就是位於12號染色體上,發生了移碼突變的LIMA1基因(小聲嗶嗶一下移碼突變,就是説DNA的鹼基序列中有一個或幾個鹼基插入或是缺失產生的突變,會導致整個序列的嚴重改變,之後得到的氨基酸序列和蛋白質也會與不突變的相差很多)。
LIMA1的序列,未突變(WT)和突變(MT)的對比
攜帶這個突變的家族成員膽固醇的吸收率明顯下降,血液中LDL-C和總膽固醇的水平顯著低於其他成員,但高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯和血糖的水平都不受影響。
對於突變攜帶者膽固醇的吸收率降低這個特點,研究人員在小鼠中進行了實驗。膽固醇的吸收主要是在腸道中。在小鼠的小腸中,研究人員發現了LIMA1的高表達。他們敲除了小鼠腸道中的LIMA1基因,然後給小鼠口服了用放射性同位素標記的膽固醇,經過追蹤發現膽固醇的吸收減少了大約40%,剩下沒有吸收的都隨着糞便排泄出去了。
普通小鼠(WT)和敲除了LIMA1小鼠(I-Lima1-/-)膽固醇吸收的對比
研究人員還給小鼠們餵食了膽固醇含量大大超標的高膽固醇飲食,敲除了LIMA1的小鼠也很爭氣,它們的總膽固醇水平與普通小鼠相比增加了63%,而普通小鼠的這個數字是300%!另外,它們的HDL-C和LDL-C水平也明顯降低了。這僅僅是一個基因的作用,真的是很優秀了
發現了這樣一個靶點當然還不夠,LIMA1作為一個全新的與脂質代謝有關的基因,它是如何發揮作用,影響膽固醇吸收的呢?
膽固醇在腸道中的吸收需要NPC1L1蛋白的轉運,它以自身為載體,將遊離的膽固醇抓住,運送到腸道上皮細胞中,被腸道吸收。通過實驗,研究人員發現,LIMA1、NPC1L1還有肌球蛋白(myosin)Vb共同生活在小腸內,肌球蛋白Vb也是參與細胞內和細胞間物質運輸的一種蛋白,可以將化學物質從細胞膜上送入細胞內部,而且這三者似乎是一種“綁定關係”。
進一步的研究表明,LIMA1蛋白是一個“支架蛋白”,支架蛋白是“蛋白質專用膠水”,他可以同時結合至少兩個蛋白,用自己把這些功能相關的蛋白粘在一起,保證它們參與的生命活動的特異性和高效性。套用在這個研究裏就是説,LIMA1把NPC1L1和肌球蛋白Vb這兩個都能夠參與物質運輸的蛋白粘在了一起,以複合體的形式高效的幫助小腸吸收膽固醇。
所以,當LIMA1突變之後,膠水失去粘性,複合體拆夥,小腸中膽固醇的吸收也就減少了。
LIMA1(玫紅色,中間)將NPC1L1(綠色)和肌球蛋白Vb(藍色)粘在一起,形成複合體
除了被研究的這特殊的一家之外,研究人員又找了510名LDL-C水平正常和509名LDL-C水平偏低的哈薩克族人進行測序,在偏低人羣中也找到了一個類似的突變。不過在達拉斯心臟研究隊列(在美國德克薩斯州達拉斯縣居民中進行的一項多民族抽樣調查)的4000多人中進行的LIMA1突變的搜索就沒有找到攜帶者。
現在,越來越多的研究發現,降低LDL-C的水平可以降低心血管疾病的風險,而他汀類藥物、PCSK9抑制劑還有依折麥布(膽固醇吸收抑制劑)的使用也相當廣泛,可是實際上,還是有很多患者的LDL-C水平無法下降到理想範圍,每年心血管疾病的發病率也依然在攀升。所以在心血管疾病領域,新靶點和藥物的需求還是非常強烈,LIMA1的發現,或許會帶來一個新的開始。
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